Согласно информации из материалов Кремля, первые самолёты МС-21 планируются к эксплуатации на маршрутах с высокой частотой рейсов, среди которых маршрут Москва — Санкт-Петербург. Это обосновано возможностью обеспечить надлежащую техническую поддержку на данных направлениях.

В документах, сопровождающих подписание контракта на поставку МС-21 для «Аэрофлота», отмечено, что один из начальных маршрутов — Москва — Санкт-Петербург. Помимо этого, рассматриваются и маршруты в Казань, Нижний Новгород, а также в другие крупные города в европейской части России.

Ожидается, что в 2027 году начнутся поставки первых 18 самолётов МС-21 авиакомпании «Аэрофлот».